EL CÁNCER DEJA DE SER INMORTAL

Un estudio demuestra por primera vez que los telómeros pueden ser una diana efectiva contra el cáncer. Los investigadores han bloqueado la shelterina TRF1 para desproteger los telómeros de las células cancerosas y evitar su división inmortal. Esta estrategia frena el crecimiento tumoral en ratones sin generar, en contra de lo que se pensaba, toxicidades graves en los tejidos normales.
Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto una nueva estrategia para combatir el cáncer, del todo diferente a las ensayadas hasta ahora. El trabajo demuestra por primera vez que los telómeros, las estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, pueden ser una diana efectiva contra el cáncer: el bloqueo del gen esencial para los telómeros TRF1 induce drásticas mejoras en ratones con cáncer de pulmón.
Cada vez que las células se dividen deben duplicar su material genético, el ADN, que está empaquetado en los cromosomas. Sin embargo, por cómo funciona el mecanismo de réplica, el extremo de cada cromosoma no puede ser copiado hasta el final y, como consecuencia, en cada división los telómeros se acortan. Los telómeros excesivamente cortos son tóxicos para la célula, que deja de replicarse y acaba siendo eliminada por los sistemas de limpieza celular.
Este fenómeno se conoce desde hace décadas, como también el hecho de que en las células tumorales por lo general no se produce. Las células de un cáncer proliferan sin control, y por tanto se dividen mucho, sin que sus telómeros se acorten sustancialmente; la clave es que en estas células se mantiene activa la enzima telomerasa, que está apagada en la mayoría de las células sanas. La reparación constante de los telómeros con telomerasa es precisamente uno de los mecanismos que permiten a las células tumorales dividirse sin fin.
Así, una estrategia obvia para combatir el cáncer es inhibir la telomerasa en las células tumorales. Esto ya se ha hecho, pero no con el resultado óptimo: los telómeros efectivamente se acortan, pero el acortamiento solo es letal para las células tumorales después de un tiempo,el que se tarda en que los telómeros se erosionen por completo, algo que podría ser inaceptable en algunos casos.
En el trabajo que ahora se publica los investigadores también atacan los telómeros, pero por una vía completamente diferente a la de la telomerasa.

Los telómeros están formados por una secuencia de ADN repetida cientos de veces ,la que se acorta en cada división celular, a la que se enganchan seis proteínas llamadas shelterinas, que forman una especie de capuchón protector. La estrategia del equipo ha sido bloquear una de las shelterinas, en concreto TRF1, de forma que se destruya el escudo protector.

La dificultad de encontrar fármacos que afecten la unión de proteínas al ADN, y la posibilidad de que estos fármacos fueran muy tóxicos, hizo que nadie lo explorara hasta ahora, aunque es algo que tiene mucho sentido.

El trabajo actual muestra sin embargo que bloquear TRF1 solo genera toxicidades menores que son toleradas por los ratones. En cambio este bloqueo sí que impide el crecimiento de carcinomas de pulmón ya establecidos.
Cuando se elimina TRF1 se induce una desprotección instantánea de los telómeros, lo que a su vez hace que las células entren en senescencia o mueran. Vemos que esta estrategia mata eficientemente las células del cáncer, frena el crecimiento tumoral y tiene efectos tóxicos tolerables.
La inhibición de TRF1 se ha hecho tanto genéticamente, con ratones en los que se elimina el gen, como mediante compuestos químicos.
Seha demostrado que es posible encontrar potenciales fármacos que pueden inhibir TRF1 cuando se administran oralmente a los ratones y que tienen un efecto terapéutico.