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domingo, 4 de diciembre de 2016

DIFERENCIACIÓN ANÓMALA DE CÉLULAS MADRE EN LA ESQUIZOFRENIA

Unos investigadores han utilizado células madre humanas pluripotentes inducidas (hiPSCs, por sus siglas en inglés) para identificar una característica del desarrollo cerebral anómalo en la esquizofrenia. El estudio muestra cómo la supresión de cierto gen conduce a una diferenciación anormal de las neuronas y a un desequilibrio entre la cantidad de estas y la de astrocitos en el cerebro.

Si bien existen muchos factores genéticos que contribuyen a la esquizofrenia, se cree que ciertas pequeñas supresiones de una región en el cromosoma 22 suponen un particular riesgo debido a que varios genes en esa posición están implicados en el desarrollo y la función de las neuronas en el cerebro. A fin de investigar cómo exactamente se altera el desarrollo cerebral en la esquizofrenia debido a supresiones genéticas en esta región, el equipo de Takeo Yoshikawa, del Instituto de Ciencias del Cerebro (dependiente del Instituto RIKEN) en Japón, hizo uso de una moderna tecnología de manipulación de células madre. Los investigadores produjeron hiPSCs a partir de personas sin esquizofrenia y a partir de pacientes con esta enfermedad que poseían la supresión mencionada, y compararon cómo las distintas hiPSCs se desarrollaron en forma de neuronas.

Cuando Yoshikawa y sus colegas analizaron las hiPSCs, encontraron que las células derivadas de esquizofrénicos se diferenciaron en menos neuronas y en una mayor cantidad de astrocitos.

El siguiente paso de la investigación fue intentar determinar el mecanismo molecular subyacente en estos cambios.

Cuando se estudia la diferenciación neuronal a partir de células madre, los científicos generan a menudo neuroesferas, cúmulos de células en cultivos que contienen células madre neuronales y células progenitoras. Lo primero que advirtió el equipo fue que las neuroesferas procedentes de hiPSCs derivadas de pacientes con esquizofrenia eran en promedio un 30 por ciento más pequeñas de lo normal.

Dado que las células en las neuroesferas pueden convertirse en neuronas o en células gliales (otro tipo de célula cerebral), el equipo también examinó las proporciones de ambas que se desarrollaron a partir de diferentes grupos de hiPSCs. Encontraron así que las neuroesferas derivadas de esquizofrénicos se diferenciaron en un 10 por ciento por ciento menos de neuronas y en aproximadamente un 13 por ciento más de astrocitos (un tipo de célula glial) respecto a lo normal.

A continuación, los científicos pasaron a investigar minuciosamente el gen DGCR8, porque este está situado dentro de la región especial en el cromosoma 22, y porque cuando se suprime en ratones, también lleva a neuroesferas más pequeñas. Después de confirmar que la expresión del DGCR8 era inferior en neuroesferas derivadas de pacientes con esquizofrenia que en los sujetos de estudio son la enfermedad, comprobaron que su supresión estaba asociada con una mayor expresión de la proteína p38 alfa, de la cual se sabe que influye en la competencia neuronal/glial de las células madre. La inhibición de la actividad de la p38 alfa a través de la de la proteína MAPK14 incrementó el número de neuronas que se desarrollaron a partir de neuroesferas derivadas de pacientes y redujo el de astrocitos.

Para determinar si esta característica estaba presente en la esquizofrenia en un cerebro humano ya formado, examinaron de manera post mortem los cerebros de pacientes que la sufrían. Hallaron que la corteza frontal de estos cerebros contenía de forma significativa más marcadores para astrocitos y bastantes menos marcadores para neuronas que los cerebros post mortem de personas sin esquizofrenia.

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