Un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis sugiere que mutaciones genéticas extremadamente raras y dañinas presentes en las células madre de donantes sanos, aunque no causen problemas de salud en los donantes, pueden transmitirse a los pacientes con cáncer que reciben trasplantes de células madre.
La intensa quimioterapia y radioterapia previas al trasplante y la inmunosupresión posterior permiten a las células con estas raras mutaciones la oportunidad de replicarse rápidamente, creando potencialmente problemas de salud para los pacientes que las reciben, sugiere la investigación, publicada en la revista Science Translational Medicine.
Entre las preocupaciones están el daño cardíaco, la enfermedad de injerto contra huésped y posibles nuevas leucemias.
El estudio, que incluye muestras de pacientes con LMA y sus donantes de células madre, sugiere que tales mutaciones raras y dañinas están presentes en donantes sorprendentemente jóvenes y pueden causar problemas a los receptores, incluso si las mutaciones son tan raras que son indetectables en el donante mediante las típicas técnicas de secuenciación del genoma.
La investigación abre así la puerta a un estudio más amplio que investigará estas mutaciones raras en muchos donantes más sanos, lo que podría conducir a formas de prevenir o mitigar los efectos sobre la salud de tales errores genéticos en pacientes que reciben trasplantes de células madre.
"Ha habido sospechas de que los errores genéticos en las células madre de los donantes pueden estar causando problemas en pacientes con cáncer, pero hasta ahora no teníamos una forma de identificarlos porque son muy raros --admite el autor principal Todd E. Druley, profesor asociado de Pediatría--. Este estudio plantea preocupaciones de que incluso las células madre de la sangre de donantes sanos y jóvenes puedan tener mutaciones dañinas y proporciona una fuerte evidencia de que necesitamos explorar más los posibles efectos de estas mutaciones".
El estudio analizó la médula ósea de 25 pacientes adultos con LMA cuyas muestras habían sido almacenadas en un depósito en la Universidad de Washington. También se secuenciaron muestras de sus donantes sanos compatibles, que no estaban relacionados con los pacientes. Las muestras de los donantes fueron proporcionadas por el Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula en Milwaukee.
Los 25 pacientes con LMA fueron elegidos porque cada uno de ellos tenía muestras depositadas en cuatro momentos separados: antes del trasplante, a los 30 días después del trasplante, a los 100 días después del trasplante y un año después del trasplante.
Druley coinventó una técnica llamada secuenciación con corrección de errores, para identificar mutaciones de ADN extremadamente raras que se perderían con la secuenciación genómica convencional.
Las técnicas típicas de secuenciación de próxima generación pueden identificar correctamente una mutación que está presente en una de cada 100 células. El nuevo método, en cambio, que puede distinguir entre mutaciones verdaderas y errores introducidos por la máquina de secuenciación, permite a los investigadores encontrar mutaciones verdaderas que son extremadamente raras: las presentes en tan solo una de cada 10.000 células.
Los donantes sanos tenían entre 20 y 58 años de edad, con una edad promedio de 26 años. Los investigadores secuenciaron 80 genes que se sabe que están asociados con la LMA, e identificaron al menos una mutación genética dañina en 11 de los 25 donantes, o 44%.
Además, mostraron que el 84% de todas las diversas mutaciones identificadas en las muestras de los donantes eran potencialmente dañinas, y que el 100% de las mutaciones dañinas presentes en los donantes más tarde se encontraron en los receptores. Estas mutaciones dañinas también persistieron con el tiempo, y muchas aumentaron en frecuencia. Dichos datos sugieren que las mutaciones dañinas del donante confieren una ventaja de supervivencia a las células que las albergan.
"No esperábamos que tantos donantes jóvenes y saludables tuvieran este tipo de mutaciones --reconoce Druley--. Tampoco esperábamos que el 100% de las mutaciones dañinas se injertaran en los receptores. Eso fue sorprendente".
Según los investigadores, el estudio plantea preguntas sobre los orígenes de algunos de los efectos secundarios bien conocidos del trasplante de células madre.
Aunque el estudio no fue lo suficientemente grande como para establecer un vínculo causal, los investigadores encontraron que el 75% de los pacientes que recibieron al menos una mutación dañina en los 80 genes que persistieron con el tiempo desarrollaron una enfermedad crónica de injerto contra huésped.
Entre los pacientes que no recibieron mutaciones en los 80 genes, aproximadamente el 50% desarrolló la afección. Debido a que el estudio fue pequeño, esta diferencia no fue estadísticamente significativa, pero es evidencia de que la asociación debe estudiarse más de cerca. En general, aproximadamente la mitad de todos los pacientes que reciben un trasplante de células madre desarrollan alguna forma de enfermedad de injerto contra huésped.
La mutación más común observada en los donantes y los pacientes con cáncer estudiados está en un gen asociado con la enfermedad cardíaca. Las personas sanas con mutaciones en este gen tienen un mayor riesgo de ataque cardíaco debido a la acumulación de placa en las arterias.
"Sabemos que la disfunción cardíaca es una complicación importante después de un trasplante de médula ósea, pero siempre se ha atribuido a la toxicidad de la radiación o la quimioterapia --señala Druley--. Nunca se ha relacionado con mutaciones en las células formadoras de sangre. No podemos hacer esta afirmación definitivamente, pero tenemos datos que sugieren que deberíamos estudiar eso con mucho más detalle".
Por su parte, Bhatt agrega que, ahora que también se ha vinculado estas mutaciones a la enfermedad de injerto contra huésped y problemas cardiovasculares, han programado planeado un estudio más amplio para intentar responder algunas de las preguntas planteadas por este.
Fuentes: Infosalus
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