Este estudio fue publicado en la revista Nature Neuroscience, donde el equipo informó de que un inhibidor de pequeña molécula de enzima responsable de esta modificación, que fue capaz de revertir la mayor vulnerabilidad al estrés de por vida en modelos animales.
Según la autora principal; Hope Kronman (estudiante de doctorado en la Escuela de Medicina Icahn), se sabía desde hace mucho tiempo que la exposición al estrés durante toda la vida controla la susceptibilidad de por vida al estrés posterior, donde descubrieron un mecanismo molecular clave que media los efectos durareros de este y genera un objetivo biológico procesable para tratar la susceptibilidad inducida por el estrés en la vida temprana. Este hecho podría abrir la puerta a posibles investigaciones clínicas de este objetivo farmacológico para controlar los trastornos depresivos asociados al estrés.
Un historial de estrés de toda la vida es el factor de riesgo más fuerte conocido para la depresión en los seres humanos. Ciertos estudios previos han demostrado que el estrés en los primeros años de vida aumenta el riesgo de depresión adulta hasta tres veces, dependiendo de su momento, intensidad y características específicas. También se sabe que el estrés en edades tempranas aumenta la probabilidad de que el comportamiento sea susceptible al estrés más adelante en la vida y tiene efectos particularmente fuertes en el núcleo accumbens; componente esencial del sistema de recompensa del cerebro.
El estudio del Mount Sinai se centró en las modificaciones epigenéticas en las células; cambios químicos en la actividad de los genes que no son activados por nuestro código de ADN heredado, sino por moléculas que regulan la activación de nuestro material genético.
Los investigadores de este estudio identificaron un mecanismo epigenético previamente desconocido que media los efectos duraderos del estrés en la vida temprana con un mecanismo conocido como H3K79me2, en el núcleo accumbens. El estrés en los primeros años de vida induce este mecanismo de forma selectiva en las neuronas espinosas medianas del tipo D2 del núcleo accumbens, por lo que se reprograman las células para aumentar la vulnerabilidad ante un segundo episodio de estrés en la edad adulta.
El descubrimiento de este mecanismo implicó indagar qué modificación epigenética es más probable que medie los efectos del estrés de la vida temprana en este núcleo.
Para ello, los investigadores utilizaron una técnica llamada proteómica para revelar que H3K79me2 es la modificación epigenética más regulada por el estrés de la vida temprana en esta región del cerebro y utilizaron la secuenciación de ARN para mostrar que la enzima epigenética más regulada es DOT1L, la cual cataliza H3K79me2.
Además, el doctor Nestler y su equipo demostraron que la manipulación de la enzima DOT1L en neuronas espinosas medianas D2 del núcleo accumbens controla bidireccionalmente la susceptibilidad al estrés y también indico que mediante el uso de secuenciación de ARN, se demuestra que la sobreexpresión de DOT1L recapitula drásticamente los cambios en la expresión génica que se producen a partir del estrés en los primeros años de vida, mientras que la caída de DOT1L bloquea drásticamente la capacidad del estrés de los primeros años para producir cambios en la expresión de genes.
Esta investigación dió el pretexto para que los investigadores prueben el efecto de un inhibidor selectivo de molécula pequeña de DOT1L, el pinometostato, que ahora se encuentra en ensayos clínicos avanzados para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
En la primera exploración del efecto del fármaco en los modelos de enfermedades neuropsiquíatricas, el equipo de Mount Sinai descubrió que las inyecciones dos veces al día del inhibidor revirtieron los efectos de sensibilización del estrés temprano en la vida en animales adultos, sin producir efectos secundarios detectables.
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