PARKINSON A PARTIR DE MUTACIONES GENÉTICAS

Entre 7 y 10 millones de personas de todo el mundo tienen la enfermedad de Parkinson. Aunque la mayoría de los casos de esta enfermedad son producto de la interacción de factores ambientales y genéticos, casi el 15% de ellos tienen historia familiar, lo que apunta a una prevalencia de causas genéticas en estos pacientes. Hasta hoy, se han identificado varios genes cuyas mutaciones pueden producir enfermedad de Parkinson. Uno de los genes más conocidos es LRRK2. 

Mutaciones en este gen son responsables de los casos de la enfermedad. Hoy se sabe que LRRK2 codifica para una enzima quinasa que al ser sobreactivada, induce el desarrollo de la enfermedad, pero no se conocen en detalle los mecanismos de su participación en la enfermedad.

Las mutaciones en el gen LRRK2 representan alrededor del 5 % de los casos de la enfermedad de Parkinson familiar y alrededor del 1 % de los casos de la enfermedad no familiar.

LRRK2 es una quinasa, una enzima que regula otras proteínas mediante la adición de un grupo fosfato, y se sabe que las mutaciones causantes de la enfermedad aumentan la actividad quinasa de la enzima. Una de las dianas que regula la LRRK2 se llama Rab8a, una proteína que junto, con muchas otras, ayuda a controlar el movimiento de una amplia variedad de vesículas celulares. Una de las funciones de la Rab8a es regular la importancia de hierro en la célula a través del receptor de transferrina, y ayudar a reciclar ese receptor de vuelta a la membrana después de liberar la transferrina y el hierro que transporta.

Para entender como las mutaciones de LRRK2 encontradas en la enfermedad de Parkinson podrían afectar este proceso, los autores primero visualizaron los movimientos de Rab8a en astrocitos de ratón que contenían LRRK2 con una mutación patogénica. Encontraron que la proteína mutante era responsable de redirigir a Rab8a fuera de su ubicación normal en el compartimento de reciclaje endocítico y secuestrarlo en los lisosomas dañados.

Esta localización de Rab8a tenía un efecto sobre el receptor de transferrina: en las células que contenían LRRK2 normal, el receptor de transferrina estaba distribuido entre múltiples tipos de vesículas. Sin embargo, en las células que contenían la LRRK2 mutante a Parkinson, el receptor de transferrina y su hierro se agrupaban en los mismos lisosomas dañados donde se encontraban Rab8a y la LRRK2 mutante.

Esa misma deslocalización de los receptores de Rab8a y transferrina se observó en microglías activadas derivadas de células humanas portadoras de una mutación patógena de LRRK2. La microglía es un factor clave de la inflamación en el cerebro.

Finalmente, cuando los ratones portadores de la misma mutación de Parkinson fueron expuestos a un desencadenante proinflamatorio, el hierro se acumuló en la microglía del cuerpo estriado, una región del cerebro que controla el movimiento y es una de las partes más prominentes del cerebro afectadas en la enfermedad de Parkinson.

La deposición de hierro en el cerebro es una característica de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, y su acumulación puede impulsar la producción de radicales libres y el daño a las mitocondrias.

"Nuestro estudio demuestra una regulación alterada del hierro en los modelos de la enfermedad de Parkinson basados en el gen LRRK2, añade Cookson. Datos anteriores han mostrado que el hierro puede depositarse en el cerebro, lo que ahora vinculamos con una causa genética conocida de la enfermedad de Parkinson que puede ser relevante para los tratamientos novedosos".


Fuentes: Info Salus,Genotipia