Los organismos utilizan el empalme para lograr funciones complejas. Diferentes tipos de células en diferentes tipos de tejidos producen distintos transcritos de ARN del mismo gen. Comprender cómo funciona este proceso puede proporcionar nuevos conocimientos sobre el desarrollo humano, la salud y la enfermedad, y allanar el camino para el desarrollo de nuevos diagnósticos y tratamientos.
En los últimos años se ha descubierto un tipo de secuencia de ADN que codifica proteínas, el microexón. Estos, tienen de 3 a 27 nucleótidos de longitud, mucho más cortos que otros exones, y tienen un tamaño promedio de alrededor de 150 nucleótidos. En humanos, la mayoría de los microexones se encuentran solo en las células neuronales, donde los pequeños fragmentos son de gran importancia. Un microexón es un tramo corto de ADN que codifica algunos aminoácidos, que son los componentes básicos de las proteínas. Aunque no conocemos el mecanismo de acción exacto, la inclusión o exclusión de algunos de estos aminoácidos durante el empalme da forma a la superficie de la proteína de una manera muy precisa.
El Dr. Manuel Irimia, investigador ICREA e investigador del Centro de Regulación del Genoma (CRG) estudia el papel funcional de los microexones. Junto con el Dr. Juan Valcarcel, Profesor de Investigación ICREA, también CRG, descubrió que estas partículas también están presentes en otro tipo de células en tejidos y órganos complejos: exones pancreáticos, células endocrinas. El empalme de microexón a menudo ocurre en los islotes pancreáticos, el tejido que contiene células beta que producen la hormona insulina.
El descubrimiento se produjo mientras el equipo de investigación estudiaba el papel del compuesto en la biología de los islotes y el mantenimiento del azúcar en la sangre. Examinaron los datos de RNA-seq de una variedad de tejidos humanos y de roedores y buscaron diferencias en el empalme de exones en los islotes en comparación con otros tejidos. De los más de cien microexones de islotes descubiertos, la mayoría estaban en genes esenciales para la secreción de insulina o asociados con el riesgo de diabetes tipo 2. La inclusión de ellos está controlada por SRRM3, una proteína que funciona al unirse a moléculas de ARN y está codificada por el gen SRRM3.
Los autores del estudio demostraron que los niveles altos de glucosa en sangre inducen la expresión de SRRM3 y la inclusión de microexones, lo que sugiere que la regulación del empalme de puede desempeñar un papel en el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre de SRRM3. Descubrieron también que el agotamiento de SRRM3 o la inhibición de un solo microexón afectaba la secreción de insulina de las células beta. En ratones, los cambios en el empalme de alteran la forma de los islotes y, en última instancia, afectan la liberación de insulina.
Otro equipo científico demostró que las variantes genéticas que afectan la inclusión de microexón estaban asociadas con cambios en los niveles de azúcar en sangre en ayunas y el riesgo de diabetes tipo 2. Estos hallazgos allanan el camino para explorar nuevas estrategias terapéuticas para tratar la diabetes mediante la modulación del empalme. Mostró además que los microexones de los islotes juegan un papel importante en la función de los islotes y el mantenimiento de la glucosa, lo que puede contribuir a la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. Por tanto, los microexones pueden ser nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de las células beta disfuncionales en la diabetes tipo 2.
Los hallazgos fueron realizados por un equipo liderado por los profesores de investigación ICREA Manuel Irimia y Juan Valcárcel, líderes de grupo de los programas de Biología de Sistemas y Biología Sintética y Biología del Genoma del CRG, respectivamente. Los colaboradores incluyen al Dr. Jorge Ferrers, Coordinador del Programa de Biología Computacional y Genómica de la Salud y Jefe de Grupo de CRG y CIBERDEM.
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